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J Diabetes Investig | 研究首次闡明孚來美®改善T2DM胰島素抵抗和脂質代謝紊亂分子機制
發布日期:2025/05/16
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近日,發表在Journal of Diabetes Investigation《糖尿病研究雜誌》)的一項研究,首次闡明孚來美®通過調控SRA/CNBP/ROCK2軸改善T2DM胰島素抵抗和脂質代謝紊亂的分子機制。該研究為GLP-1受體激動劑的機制研究補充了重要證據,並支持孚來美作為多靶點代謝調節劑的臨床應用前景。

2型糖尿病(T2DM)是一種以胰島素抵抗、高血糖和脂代謝紊亂為特徵的代謝性疾病,其併發症嚴重影響患者生活質量。儘管現有藥物(如胰島素、胰島素增敏劑)在臨床中廣泛應用,但半衰期短、副作用多等問題限制了長期療效。

孚來美®(聚乙二醇洛塞那肽注射液)是一種長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑,前期研究表明其具有顯著的降糖和改善代謝作用,並能降低心血管不良事件風險,但其對血脂異常和胰島素抵抗的作用機制尚未完全闡明。

近年來,長鏈非編碼RNA(lncRNAs)在代謝調控中的作用備受關注,其中類固醇受體RNA激活劑(SRA)被證實與肝臟脂肪變性和胰島素抵抗密切相關。本次發表的研究旨在探索孚來美®是否通過調控SRA/細胞核酸結合蛋白(CNBP)/Rho相關捲曲激酶2(ROCK2)信號軸,從而改善T2DM的胰島素抵抗和脂質代謝紊亂。

研究採用高脂飲食聯合鏈脲佐菌素(HFD/STZ)誘導的T2DM大鼠模型,將其分為對照組、模型組、低劑量孚來美®組(0.3mg/kg)和高劑量孚來美®組(1mg/kg),通過代謝指標檢測、組織病理學分析、分子生物學實驗等方法評估干預效果。結果發現,孚來美®具有顯著改善胰島素抵抗、糾正脂質代謝紊亂、抑制炎症與氧化應激等作用,並可通過調控SRA/CNBP/ROCK2軸改善T2DM。

研究發現




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【孚來美®顯著改善胰島素抵抗】

高劑量孚來美®顯著降低T2DM大鼠的空腹血糖(FBG)、口服糖耐量試驗(OGTT)曲線下面積(AUC)及空腹胰島素水平(FINS),並降低HOMA-IR指數,同時提升HOMA-IS指數。低劑量組則對上述指標的改善作用較弱,提示療效呈劑量依賴性。

【孚來美®糾正脂質代謝紊亂】

組織病理显示,高劑量孚來美®顯著減輕T2DM大鼠的肝臟脂肪變性,降低肝組織中脂肪酶I(LIPI)蛋白表達。高劑量孚來美®還可顯著降低T2DM大鼠血清和肝臟中的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)水平,降低血清瘦素(Leptin)水平,並升高脂聯素水平。

【孚來美®抑制炎症與氧化應激】

孚來美®以劑量依賴性方式下調T2DM大鼠肝臟活性氧(ROS)水平,下調促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6),上調抗炎因子IL-10水平。

【孚來美®通過調控SRA/CNBP/ROCK2軸改善T2DM】

孚來美®顯著下調T2DM大鼠肝臟中SRA的表達,且SRA過表達可逆轉孚來美®的保護作用。SRA與CNBP共同增強ROCK2 mRNA穩定性,促進RhoA/ROCK2信號通路激活。而高劑量孚來美®可抑制該通路,降低ROCK2蛋白表達及活性,從而改善胰島素抵抗和脂代謝紊亂。

    本研究首次闡明孚來美®通過調控SRA/CNBP/ROCK2軸改善T2DM的分子機制。SRA與RhoA/ROCK2通路的關聯機制不僅限於糖尿病,還可能為非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖等代謝性疾病的治療研究提供新思路。這一發現不僅深化了對GLP-1受體激動劑作用機制的理解,也為孚來美®用於代謝性疾病的治療提供了理論支持。
    參考文獻:
    Chen Z, Zhou Z, Wang L, Zhang Y, Huang C, Wang C, Huang Y, Wang S, Yan D, Feng K. Polyethylene glycol loxenatide modulates lipid metabolism and insulin resistance through lncRNA steroid receptor RNA activator/cellular nucleic acid binding protein/Rho-associated coiled-coil kinase 2 axis in type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2025 Apr;16(4):715-727.


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