第75屆美國肝病研究學會(AASLD)年會於當地時間2024年11月15-19日在美國聖迭戈舉行。翰森製藥艾米替諾福韋（TMF，商品名：恆沐®）4項研究成果在大會以壁報（Poster）形式發表。
AASLD年會是目前世界上規模最大、最具權威性的肝臟病學會議之一，每年都有來自世界各地的近萬名肝病學家和從事肝病研究的專業人士前來參會，交流分享肝病學領域最新的突破性研究成果、治療指南及治療手段。
作為中國首個原研口服抗乙型肝炎病毒藥物，艾米替諾福韋在本次大會上共有4項研究成果發布，包括隨機臨床試驗（RCT）、機制研究和真實世界研究。
其中，首個針對ALT正常HBV感染人群的一項前瞻性、多中心、RCT研究證實了TMF對此類人群具有顯著獲益；一項前瞻性臨床研究揭示了TMF在早期治療階段抗病毒作用的潛在免疫機制；一項回顧性真實世界研究表明TMF和TAF治療48周的療效和安全性相當；另有一項前瞻性真實世界研究發現，TMF在1年治療期間對血脂正常和異常患者的血脂水平均無顯著影響。以下為大會相關摘要。
TMF在慢性HBV感染且ALT正常患者中的療效和安全性：一項多中心、開放標籤、隨機對照試驗1
作者：謝青（上海瑞金醫院）等
抗病毒治療可能對ALT正常的慢性乙型肝炎（CHB）患者有益。艾米替諾福韋（TMF）是一種新型核苷酸類似物逆轉錄酶抑製劑，在中國大陸被推薦作為CHB的一線治療藥物。PROMOTE研究旨在評估TMF在ALT正常的CHB患者中的療效和安全性。
PROMOTE研究（註冊號NCT05797714）是一項多中心、開放標籤、隨機對照試驗，招募了未接受過治療的慢性HBV感染患者，這些患者的ALT水平正常且血清HBV DNA > 20 IU/mL。患者按1:1的比例隨機分配至A組（口服TMF 25 mg，每日1次，持續48周）或B組（不進行抗病毒治療）。主要終點是第48周時血清HBV DNA < 20 IU/mL的患者比例。
【研究結果】
共211例患者被隨機分組，其中193例患者納入全分析集（FAS），A組93例，B組100例。B組中有7例患者因ALT升高而交叉分配到TMF治療。基線特徵在兩組之間總體上是平衡的。第48周時，FAS中A組HBV DNA < 20 IU/mL的患者比例為74.2%，而B組為9.0%。比例差異為65.2%（95% CI：54.7-75.7%，P<0.001）。在符合方案集（PPS）中，該比例差異為68.3%（95% CI：58.0-78.7%，P<0.001），進一步支持了A組療效更佳。在FAS中，A組第48周時HBV DNA中位下降2.63 log10 IU/mL，B組下降0.22 log10 IU/mL，差異顯著（P<0.001）。第48周時，與B組相比，A組的HBsAg水平降低更為明顯（0.07 vs. 0.04 log10 IU/mL，P=0.02）。PPS分析的這些次要療效終點結果一致表明A組的療效更佳。A組和B組在血清肌酐（1.00 vs. 1.50 μmol/L，P=0.856）和eGFR（-1.60 vs. -1.65 mL/min，P=0.461）自基線變化方面無顯著差異。兩組自基線的血脂參數變化也未显示出統計學顯著差異（所有P>0.05）。
【研究結論】
PROMOTE研究显示了TMF在ALT正常的慢性乙型肝炎患者中的顯著臨床益處，其顯著提高了HBV DNA<20 IU/mL、HBV DNA下降、HBsAg下降的患者比例，並且具有良好的腎臟和血脂安全性。PROMOTE研究的隨訪正在進行中，長期TMF治療的研究報告即將發布。
慢性乙型肝炎患者接受TMF治療期間HBsAg快速下降的免疫學相關因素2
作者：熊淑娥（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）等
雖然大多數慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受艾米替諾福韋（TMF）抗病毒治療時，HBV DNA水平會迅速下降，但並非所有患者的HBsAg水平都會下降，這表明免疫機制尚不清楚。本研究旨在通過一項前瞻性、單中心臨床研究，動態觀察TMF抗病毒治療初期患者免疫功能的變化及其與臨床指標的相關性。
共納入31例接受抗病毒治療的CHB患者，其中HBeAg陽性15例，HBeAg陰性16例。監測TMF治療后24周內的病毒學指標變化。在基線和第4、8、12、24周分別採集11例HBeAg陽性和10例HBeAg陰性患者的外周血樣本。分析外周血單核細胞（PBMCs）以檢測B細胞、樹突狀細胞（DCs）、單核細胞、T細胞及HBV特異性T細胞功能的表型。
【研究結果】
研究發現，與HBeAg陰性組相比，HBeAg陽性組的基線HBV-DNA、HBV RNA和HBsAg水平顯著較高。TMF抗病毒治療后，所有CHB患者的HBV DNA和RNA水平迅速下降，特別是在前4周內。值得注意的是，HBeAg陽性的患者（基線ALT>2ULN）在前4周內HBsAg水平顯著下降，隨後ALT迅速恢復正常。相比之下，HBeAg陽性患者（基線ALT<2ULN）和HBeAg陰性患者的HBsAg水平保持在基線水平。免疫學標誌物監測显示，HBeAg陽性組在基線和治療期間B細胞和CD8 T細胞的頻率升高，以及CD4 T細胞上HLA-DR的表達增加。此外，經過4或8周的TMF抗病毒治療后，單核細胞的頻率和B細胞上的CD86、CD80、HLA-DR和PD-L1的表達水平顯著增加，而CD4和CD8 T細胞上的CD100和Foxp3的表達水平在4周的TMF抗病毒治療後下降。HBV特異性T細胞功能的動態分析显示，在HBeAg陽性的肝炎患者組中，TMF治療后HBsAg特異性CD4+ T細胞反應在早期有所增加，尤其是在4-8周，而在HBeAg陰性的感染患者組中則沒有這種現象。
【研究結論】
TMF抗病毒治療使CHB患者HBV DNA和RNA水平迅速下降，特別是在初治的HBeAg陽性患者中觀察到更顯著的HBsAg下降。這種下降與外周B和T細胞免疫功能的激活以及該組患者早期HBsAg特異性CD4+ T細胞反應的增加相一致。本次研究結果揭示了TMF在早期治療階段抗病毒作用的潛在免疫機制。
TMF與TAF治療慢性乙型肝炎患者48周的有效性和安全性：一項回顧性真實世界研究3
作者：曾慶磊（鄭州大學第一附屬醫院 ）等
關於艾米替諾福韋（TMF）與富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）在慢性乙型肝炎（CHB）患者中實際應用效果和安全性的比較數據較少。本研究旨在評估TMF與TAF治療CHB患者48周的真實療效和安全性。
這項回顧性單臂研究招募了2021年1月至2024年5月期間在中國鄭州大學第一附屬醫院接受每日25mg TMF或TAF治療的初治CHB患者。主要療效終點為第48周HBV DNA不可測（低於20 IU/mL）的比例。關鍵次要終點包括第48周ALT正常化率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉換率、腎功能、腎小管功能參數及血脂動態水平。
【研究結果】
共納入130例CHB患者，其中72例和58例患者分別接受了TMF和TAF治療（表1）。TMF組和TAF組基線HBV DNA水平分別為4.8 ± 2.69 vs 4.5 ± 2.74 log10 IU/mL（p = 0.521）。治療48周后，TMF組和TAF組HBV DNA不可測率分別為81.9%（59/72）和84.5%（49/58）（p = 0.701）。ALT復常率分別為83.8%（31/37）和75.0%（15/20）（p = 0.423），HBeAg血清轉換率分別為22.0%（9/41）和15.6%（5/32）（p = 0.496）。在安全性方面，未發生嚴重不良事件，且無因不良事件而中斷治療的情況。此外，在治療48周時，兩組之間的腎功能和腎小管功能參數沒有顯著差異（所有p>0.05）；並且在治療48周時，兩組間的血脂譜參數也未觀察到有顯著差異（所有p>0.05）。
【研究結論】
TMF和TAF在真實實踐中對慢性乙型肝炎患者表現出相似的48周有效性和安全性。未來還需要進行前瞻性、長期研究來驗證。
TMF在抗乙型肝炎病毒治療過程中對血脂的影響——一項真實世界前瞻性研究4
作者：楊玲（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院等）等
艾米替諾福韋（TMF），作為替諾福韋的新二代藥物，是一種廣泛用於慢性乙型肝炎的抗病毒藥。然而，長期使用TMF是否會影響血脂尚不清楚。隨着代謝相關疾病患病率的不斷上升，維持適當血脂水平的需求日益增加。因此，研究者設計並開展了一項真實世界的前瞻性研究，旨在通過比較抗病毒治療前後血脂譜的變化，闡明TMF對血脂的影響。
本研究共納入209例接受TMF治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者。其中，19例患者被發現正在接受降脂藥物治療，38例患者因合併其他肝臟疾病和數據不完整而被排除。最終，89例患者記錄了TMF治療前後的完整數據，其中43例患者基線血脂正常（正常組），46例患者在TMF干預前血脂紊亂（異常組）。隨訪期間，通過分析總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標，評估TMF對血脂的影響（採用Wilcoxon配對符號秩檢驗）。（ClinicalTrials.gov編號，NCT05398393）
【研究結果】
與基線相比，接受TMF治療的患者在中位隨訪370（304~452）天後的血脂指標水平無顯著變化[TC：4.67 vs. 4.69（p = 0.16），TG：1.07 vs. 1.04（p = 0.31），HDL-C：1.27 vs. 1.27（p = 0.25），LDL-C：3.02 vs. 3.03（p = 0.41）]。在異常組（n = 46）中，TMF治療前後血脂譜未發生顯著變化[TC：5.2 vs. 4.98（p = 0.98），TG：1.22 vs. 1.19（p = 0.84），HDL-C：1.13 vs. 1.21（p = 0.59），LDL-C：3.49 vs. 3.33（p = 0.89）]。而在正常組（n = 43）中，血脂譜水平保持相對穩定[TC：4.29 vs. 4.38（p = 0.06），TG：0.92 vs. 0.91（p = 0.09），HDL-C：1.30 vs. 1.32（p = 0.43），LDL-C：2.54 vs. 2.63（p = 0.33）]。
【研究結論】
在一年的抗病毒治療隨訪期間，TMF未显示出顯著的升高血脂作用。
參考資料：
【1】Qing Xie,Honglian Gui,Lihong Qu,et al.EFFICACY AND SAFETY OFTENOFOVIR AMIBUFENAMIDE IN CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION PATIENTS WITH NORMAL ALANINE AMINOTRANSFERASE: A MULTICENTER, OPEN-LABEL, RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL. AASLD 2024.Abstract No 283.
【2】Shue Xiong,Hang Jia,Xu Quan,et al.IMMUNOLOGICAL CORRELATES OF RAPID HBSAG DECLINE IN CHRONIC HBV HEPATITIS PATIENTS UNDERGOING TENOFOVIR AMIBUFENAMIDE TREATMENT.AASLD 2024.Abstract No 271.
【3】Qing-Lei Zeng,Ru-Yue Chen,Xue-Yan Lv.EFFECTIVENESS AND SAFETY OF 48-WEEK TENOFOVIR AMIBUFENAMIDE VS TENOFOVIR ALAFENAMIDE FUMARATE FOR PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B: A RETROSPECTIVE REAL-WORLD STUDY.AASLD 2024. Abstract No 430.
【4】Ling Yang,Wenkang Gao,Huikuan Chu et al.THE IMPACT OF TENOFOVIR AMIBUFENAMIDE (TMF) ON BLOOD LIPIDS DURING THE PROCESS OF ANTI-HEPATITIS B VIRUS TREATMENT - A REAL WORLD PROSPECTIVE STUDY.AASLD 2024.Abstract No 247.
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